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バセドウ病眼症の治療について
まとまった論文
医学論文をご紹介
バセドウ病眼症って、日本語でしらべてもあんまり情報出てこないですよね。
本当に、ブログで他の患者さんの情報集めるくらいしかありません
ですが、実は英語だと山ほどあるのです
今日は医学論文を一つご紹介しますね
医学論文って、読む機会あんまりないと思いますが読んでいただくと、いまのトレンドが分かると思いますし
現在日本で主として行っている治療が、相当時代遅れだということが分かります
6.3にステロイドの使い方の話があります。
英語苦手な方は、Googleの翻訳機能を使うと良いですよ。
Saudi J Ophthalmol. 2011 Jan; 25(1): 3–13.
Medical management of thyroid eye disease
Dawn D. Yang, Mithra O. Gonzalez, and Vikram D. Durairaj
翻訳抜粋
以下、Google翻訳の文章
1.はじめに
甲状腺眼疾患（TED）または甲状腺関連眼症（TAO）は、成人の眼窩疾患の最も一般的な原因であり、グレーブス病患者の罹患率の重大な原因です（Scott and Siatkowski、1999; Wiersinga and Bartalena、2002） 。グレーブス甲状腺機能亢進症の患者の約25〜50％にTEDがあり、これは3〜5％の患者の甲状腺機能異常性神経障害または角膜破壊により視力を脅かす可能性があります（Bartalena et al。、2000; Bahn and Heufelder、1993）。この病気は甲状腺機能亢進症の既往がある患者に最もよく発生しますが、罹患患者の10％は診断時に正常甲状腺（6％）、甲状腺機能低下症（1％）であるか、またはHshimoto甲状腺炎（3％）です（Bartley et al。、 1996; Burch and Wartofsky、1993）。ほとんどの患者は、非外科的治療のみで管理でき、外科的介入を必要とする患者は、多くの場合、併用療法の恩恵を受けます。このレビューでは、TEDの外科的治療については取り上げませんが、TEDの医学的管理に焦点を当てます。
に行く：
2.兆候と症状
臨床徴候と症状は、軟部組織の肥大から生じ、骨軌道内の圧力が上昇します（Bahn and Heufelder、1993）。患者の大部分は、眼球外筋と脂肪組織の両方の拡張を持っていますが、一部の患者は、あるタイプの組織が優勢です（Forbes et al。、1986）。まぶたの収縮は、患者の75〜91％で発生するTEDの最も一般的な兆候です（Rose et al。、2005）（図1）。上まぶたの収縮の正確なメカニズムは不明ですが、ミュラーの筋肉の過活動的な交感神経刺激、挙筋と周囲の組織間の瘢痕化、およびタイトな下直筋に対して収縮する挙筋の過剰作用が考えられます（ローズら、2005; ウォラー、1982; 小、1995年）。外眼窩は、軌道の内容が拡大するにつれて発達します。CTイメージングは、主に脂肪の膨張（タイプ1）から生じるTEDと、主に眼球外の筋肉の拡大（タイプ2）から生じるTEDを区別できます（Rose et al。、2005）。圧迫性視神経障害のリスクが高い患者は、眼窩尖を密集させた眼球外の筋肉が肥大している患者です。さらに、眼球突出を欠くか、最小限に抑えるような個人は、圧迫性視神経障害のリスクが最も高い。斜視は麻痺よりも制限的であり、眼球外の筋肉、特に下直筋および内側直筋の炎症、腫脹および線維症によるものです。まぶたの収縮、眼球突出、ベル反射の低下による眼の露出の増加は、角膜の乾燥、痛み、まばたきの減少、後眼球、ケモシス、,明、角膜潰瘍につながる可能性があります。眼窩周囲の浮腫は、眼窩内の血管圧迫とリンパ管と静脈の排出の減少を反映している可能性があります。Chan et al。、2009）。
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図1
甲状腺眼疾患の左上まぶたの収縮。に行く：
3.病因
TEDの免疫学的メカニズムは、甲状腺と眼窩に共通する抗原に対する自己反応性Tリンパ球によって開始されると考えられています。確認研究が進行中ですが、甲状腺刺激ホルモン受容体とインスリン様成長因子I受容体は、一般的に関与する共有自己抗原です（Tui et al。、2008）。外眼筋の自己抗原カルセケストリンと眼窩線維芽細胞のコラーゲンXIIIはTEDの診断マーカーであると報告されており、病気の進行にも寄与する可能性があります（Gopinath et al。、2007、2009）。ヘルパー/インデューサーCD4 +およびサプレッサー/細胞傷害性CD8 + Tリンパ球、Bリンパ球、形質細胞、およびマクロファージからなる単核細胞浸潤は、TED患者の眼球外筋および挙筋、脂肪組織、および涙腺に発生します（Bahn、2000; Chen et al。、2008）。
疾患の初期には、1型ヘルパーT細胞がサイトカイン（インターロイキン、インターフェロン-γ、腫瘍壊死因子）を支配し分泌します。病気のプロセスの後半では、2型ヘルパーT細胞が、眼窩線維芽細胞および脂肪細胞に発現する受容体を刺激する抗体の産生を支配し、増殖させます（Aniszewski et al。、2000）。サイトカイン、自己免疫グロブリン、およびCD40リガンドを発現するCD4 + T細胞は、眼窩線維芽細胞を直接活性化してグリコサミノグリカンを生成します（Feldon et al。、2005; Korducki et al。、1992）。サイトカインカスケード、線維芽細胞の増殖、および骨軌道の硬い境界内での脂肪組織の拡大は、美容上および視力を脅かす結果をもたらします。に行く：
4.甲状腺眼疾患の評価
4.1。病期
TED患者の評価の主な目的は、活動と重症度の2つの変数の関数として患者の疾患の段階を判断することです。活動性疾患と非活動性疾患を区別することは、治療の意思決定における重要なステップです。活動は、体が自己抗原に反応している程度と考えることができます。臨床活動スコア（CAS）が3/7の患者は、活動性TEDを有すると見なされるべきです（Mourits et al。、1989、1997）。定性的には、活動は非活動的、中程度に活動的、および深刻に活動的であると考えることができます。
臨床活動スコア（Mourits et al。、1997）：疼痛
1.過去または過去4週間の地球上または背後での痛みを伴う、圧迫感
2.過去4週間のアップ、サイド、またはダウンの視線の痛み発赤
3.まぶたの発赤
4.少なくとも1つの象限を覆う結膜のびまん性発赤腫れ
5.まぶたの腫れ
6.ケモシス
7.腫れた丘
8.1〜3か月間で±2 mmの眼球突出の増加機能障害
9.1〜3か月間、±5度の任意の方向の眼球運動の減少
10.視力の低下
11.1〜3か月間のスネレンチャート（ピンホールを使用）の⩾1ラインの視力の低下
一方、重症度は活動の物理的後遺症ですが、活動の制御にもかかわらずこれらの変化が残る場合があります。例えば、人は不活発な病気にかかっているにもかかわらず、慢性の複視と眼球外症を持っているかもしれません（図2）。グレーブス眼窩症に関する欧州グループの合意声明は、治療の指針として、疾患の重症度を以下のカテゴリーに分類することを推奨しています
（Bartalena et al。、2008）：
（1）
視力を脅かすTED：甲状腺機能障害性視神経障害（DON）、眼球亜脱臼、脈絡膜ひだおよび/または角膜の破壊を有する患者。これらの患者は直ちに介入する必要があります。DONの治療には、ステロイド、手術、またはその両方が含まれます（Marcocci et al。、2001; Macchia et al。、2001; Kauppinen-Makelin et al。、2002; Kahaly et al。、2005）。
（2）
中等度から重度のTED：視力を脅かす疾患はないが、眼がリハビリテーション手術のリスク（非アクティブの場合）または免疫抑制および/または眼窩放射線療法のリスク（アクティブの場合）を保証するために日常生活の質に十分な影響を及ぼす患者 一般的な症状には、眼lid収縮retract2 mm、人種および性別の眼球外眼mos⩾3 mm、中程度から重度の軟部組織病変、および間欠的または一定の複視があります。
（3）
軽度のTED：日常生活の質にわずかな影響しか与えない特徴を持つ患者。大部分の患者には注意深い待機が適切です。免疫抑制または手術のリスクは、進行がない限り、通常このグループでは正当化されません。一般的な症状には、軽度の眼lid収縮<2 mm、人種および性別で通常より3 mm未満の眼球突出、軽度の軟部組織病変、一過性または複視なし、および潤滑剤に反応する角膜露出があります（Bartalena et al。、2000）。軽微な外観の損傷でさえ、患者の生活の質に影響を与える可能性があり、リスクとベネフィットの個別分析が治療に有利な場合、患者に介入が提供される場合があります。
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図2
甲状腺眼疾患の重度の眼球突出。
4.2。イメージング
多くの場合、TEDの患者にはCTイメージングで十分です。それはすべての患者に必須ではありませんが、非定型の症状を呈する患者、例えば、側直筋に影響を与える斜視、非軸性眼球突出、視神経障害の疑い、眼窩減圧術の前に考慮すべきです（Rose et al。、2005）。
4.3。血清マーカー
実験室メーカーは、診断および治療の支援を提供します。治療上、血清マーカーは治療に対する反応をガイドおよび測定し、疾患の進行のリスクがある患者を特定するのに役立ちます。最近の研究では、グレーブス病における甲状腺刺激ホルモン受容体自己抗体（TRAb）または甲状腺刺激ホルモン刺激抗体（TSAb）の病原性の役割に焦点が当てられています。甲状腺刺激ホルモン受容体（TSHR）は、TED患者の眼窩線維芽細胞および脂肪組織で過剰発現しています（Heufelder、1995; Paschke et al。、1995; Crisp et al。、1997; Spitzweg et al。、1997）。TSHR mRNA発現のより高いレベルは、不活性なTEDの患者と比較した場合、臨床的に活性な疾患の患者で見られます（Wakelkamp et al。、2003）。甲状腺抗原に対する自己抗体は、疾患の発症時にTEDと関連しています（Tui et al。、2008; Gopinath et al。、2007、2009; Stiebel-Kalish et al。、2010）。TED患者の自己抗体レベルとTSHR発現の増加は、診断の確認に血清マーカーが有用であることを示唆しています。
一般的にテストされている血清マーカー、遊離T4、T3、サイログロブリン、およびTSHに加えて、TEDと相関するいくつかの追加変数があります。サイログロブリン（TgAb）と甲状腺ペリオキシダーゼ（TPOAb）はどちらもTEDの自己免疫グロブリンマーカーです。TgAbは、甲状腺機能障害の予測においてTPOAbよりも普及しておらず、有用性も低い（McLachlan and Rapoport、2004）。甲状腺刺激ホルモン結合阻害性免疫グロブリン（TBII）アッセイは、TSHの精製または組換えTSHRへの結合を阻害する自己免疫グロブリンの力価を定量化し、甲状腺刺激抗体（TSI）と甲状腺遮断抗体の両方を測定します。あるいは、バイオアッセイを使用して、受容体をトランスフェクトした細胞株の環状アデノシン一リン酸（cAMP）に対する効果を介して、刺激自己抗体とブロッキング自己抗体を区別することができます（Stan and Bahn、2010）。まだ認識または検出されていない中性TSHR抗体またはTSHR指向抗体のサブセットが、軌道線維芽細胞シグナル伝達に役割を果たす可能性があります。
古い研究では、TSHR抗体レベルの有用性が限られていることが報告されています（Gerding et al。、2000; Feldt-Rasmussen et al。、1981; Teng et al。、1977; Wall et al。、1979; McKenzie、1967）。これらの研究は、第1世代のTBIIアッセイまたは長時間作用型甲状腺刺激アッセイ（現在は非感受性であることが知られています）を使用し、不活性疾患の患者を含めて批判されています（Stan and Bahn、2010）。感度の低いアッセイにもかかわらず、これらの古い研究のいくつかは、長時間作用型甲状腺刺激活性とTEDの重症度との相関を報告していました（Lipman et al。、1967; Morris et al。、1988; Kosugi et al。、1990）。
いくつかの新しい研究では、自己免疫グロブリンがTEDの症状と相関するかどうかを調査しました。2件の報告では、TEDの有病率とTSIのレベルの間に正の相関関係が見られましたが、TBIIのレベルには見られませんでした（Khoo et al。、1999; Noh et al。、2000）。ゴーらによる後の報告。この発見を支持した。TSIは陽性の予測因子であり、TPOAbとTgAGは両方とも慢性の眼lid収縮、眼lid腫脹、眼球突出、眼外ミオパチーの陰性の予測因子でした（Goh et al。、2004）。また、Khoo等。TSIレベルの高いTPOに対する自己抗体の欠如が、TEDのリスクが高いグループを特定するという詳細（Khoo et al。、1999）。TBIIとTSAbの同時存在（オッズ比：4.9活性、9.0重症度）は、測定可能なTSAbなしのTBIIの存在（オッズ比：2.1活性、2.0重症度）よりも高い活性と疾患の重症度と有意に関連していました（Eckstein et al。 、2004）。Gerding et al。また、CASとTBIIおよびTSIの両方との間に非常に有意な相関関係があることもわかりました（Gerding et al。、2000）Draganらによる最近の報告。TSI値と臨床的重症度スコアの変化との相関関係をサポートします（Dragan et al。、2006）。対照的に、Kung et al。放射性ヨウ素療法後のTEDの新規または悪化の発生はTRAbの力価と相関しなかったと報告している（Kung et al。、1994）。
その後の調査では、治療に対する反応を予測するためにTRAbレベルを使用することに重点が置かれました。Eckstein et al。TBII力価は、治療に反応した52人中22人（42％）の患者と比較して、抗炎症治療に反応しなかった15人中14人（93％）の患者で検出可能であったことを実証した（Eckstein et al。、2004）。Kahalyらによる研究。また、静脈内糖質コルチコイド療法後のCASスコアの改善と相関するTRAbの減少を示しました（Kahaly et al。、2005）。Eckstein et al。159人のTED患者で12〜24か月間、3か月ごとにTBIIレベルを追跡し、患者の50％でTEDの進行（軽度または重度）を予測できました（Eckstein et al。、2006）。TEDの管理における自己免疫グロブリンレベルの役割を明らかにするためにさらなる研究が必要ですが、予備研究はそれらが診断に有用であり、進行リスクの予測因子である可能性を示唆しています。に行く：
5.全身性甲状腺疾患
5.1。抗甲状腺薬
TEDまたはTEDの疑いのある患者は、全身性甲状腺疾患の評価と管理のために内科医または内分泌専門医に紹介されるべきです。抗甲状腺薬（ATD）療法は、軌道誘導自己免疫反応の軽減に役立つ可能性がありますが、既存のTEDの経過は変わりません（Marcocci et al。、1992）。しかし、制御されていない甲状腺機能亢進症および甲状腺機能低下症の患者は、甲状腺機能正常患者よりも重症のTEDを発症する可能性が高いため、甲状腺機能の医学的管理が不可欠です（Prummel et al。、1990）。特定の薬物または薬物療法は、TEDの管理において利点を実証していません（Bartalena et al。、2008）。
メチマゾール、カルビマゾール、およびプロピルチオウラシルは、甲状腺ホルモン合成をブロックする主な薬物治療です。寛解を達成するために、または放射性ヨウ素または甲状腺の手術前の準備療法として頻繁に使用されます。甲状腺による活性濃縮の後、薬物は、甲状腺ペルオキシダーゼが媒介するサイログロブリンのチロシン残基のヨウ素化を阻害します。プロピルチオウラシルには、チロキシン（T4）からトリヨードサイロニン（T3）への末梢転換を阻害するという追加の利点がありました。甲状腺刺激ホルモン受容体抗体、IL-2およびIL-6受容体、HLAクラスII発現、および細胞内接着分子の減少が治療とともに見られます。これらが薬物の直接的な効果なのか、甲状腺機能の正常化の結果なのかは不明です（Cooper、2005; Laurberg、2006）。深刻な副作用は0.3％未満の患者に発生し、無顆粒球症、肝毒性、血管炎が含まれます（Cooper、2005; Harper et al。、2004）。全体として、甲状腺機能亢進症の再発率は50〜60％であり、ほとんどの場合、薬物中止後3〜6か月以内に発生します。
薬物レジメンは、ブロック置換レジメン（甲状腺ホルモンの代替用量で抗甲状腺薬の高用量を投与する場合）または滴定レジメン（甲状腺に対する治療を滴定することにより抗甲状腺薬を減らす場合）のいずれかにより投与されますホルモン濃度）。アブラハム等によるメタ分析。さまざまなATDレジメンを評価する26のランダム化試験をまとめた（Abraham et al。、2005）。12件の試験で、ブロック置換レジメンと滴定レジメンの効果を調べました。甲状腺機能亢進症の再発率は両方のグループで同様でした。ブロック置換群で51％、滴定ブロック群で54％（OR 0.86、95％信頼区間（CI）0.68–1.08）。副作用による副作用と離脱（16％対9％）は、ブロック置換群で有意に高かった。再発率に対する治療期間の影響を研究した試験では、12か月の滴定レジメンを使用した場合、6か月よりも優れていることが示されましたが、18か月を超えて治療を延長しても効果は見られませんでした（Allannic et al。、1990; Maugendre et et al。、1999; Weetman et al。、1994; Garcia-Mayor et al。、1992）。著者らは、12〜18か月の滴定レジメンは副作用は少ないが、ブロック置換レジメンと同じ効果があると結論付けました。
5.2。放射性ヨウ素
放射性ヨウ素（RAI）または131 Iは経口投与でき、甲状腺濾胞細胞により急速に濃縮されます。β粒子のイオン化効果は、炎症反応とそれに続く濾胞細胞の壊死を誘発します。与えられるRAIの典型的な量は5〜15 mCiで、50〜100 Gyの吸収放射線量が得られます。投与後、甲状腺機能は数週間から数ヶ月で低下し、その間にBアドレナリン拮抗薬またはATDで症状を管理できます。放射線防護効果のため、ATDは通常131 I 投与の4日前に中止されます（Bonnema et al。、2002）。中断期間は、甲状腺機能亢進症および心血管合併症への再発のリスクを減らすことを目的としています。
放射性ヨウ素は、TEDまたは新たに診断された眼疾患（15％）の一部の患者で疾患の進行に関連しています。このリスクは通常、予防的ステロイド被覆（RAI後1〜3日間、経口プレドニゾン0.3〜0.5mg / kg体重/日）で緩和され、3ヵ月で離脱するまで漸減する（Bartalena et al。、1998）。RAIによる糖質コルチコイド予防の使用を検討する5つのランダム化対照試験のレビューにより、プレドニゾロンは既存のTED患者のTEDの進行を予防するのに非常に有効であることが示されました（RR 0.03; 95％CI 0.00–0.24）（Acharya et al。、 2008年）。非活動性TED患者は、他の危険因子（すなわち、喫煙、高甲状腺刺激ホルモン受容体抗体> 7.5 IU / L）が存在せず、甲状腺機能低下症が回避される限り、ステロイド予防なしで放射性ヨウ素を投与できます（Bartalena et al。、2008; Eckstein et al。 。、2006; Perros et al。、2005）。TEDの悪化を伴う患者のうち、約5％が悪化し、1年間持続し、追加治療が必要でした（Bartalena et al。、1989）。
長期の甲状腺機能低下症は、年間2〜3％の推定発生率で一般的であり、甲状腺ホルモンの補充で管理されます。早期の甲状腺機能低下症の発生率は、131 I線量の増加、TPOAbに対する自己抗体、超音波での低エコー性、および腺の拡大に関連しています（Ahmad et al。、2002）。
5.3。甲状腺手術
甲状腺切除の目標は、タイプの合計、ほぼ合計、または亜合計の手術に関係なく、再発および合併症の発生率を最小限に抑えながら甲状腺機能を矯正することです。副甲状腺機能低下症および再発喉頭神経の永久的な損傷は、少なくとも1〜2％発生し、最大5〜10％の発生率が報告されています（Sosa et al。、1998）。一過性低カルシウム血症、創傷感染、ケロイド、および術後出血は一般的な合併症です。
甲状腺摘出術はTEDの結果に利点を示していませんが、甲状腺機能の長期制御が必要です（Bartalena et al。、2008）。甲状腺亜全摘術は、全摘出またはほぼ全摘出よりも合併症の発生率が低いが、患者の5〜15％に甲状腺機能亢進症が再発している（Hoffmann、2009）。再発率が高いため、通常、甲状腺全摘またはほぼ全摘が行われます。この再発のリスクは、甲状腺残遺物の大きさ、初期TSHRAbレベル、TEDの存在に直接関係しています（Werga-Kjellman et al。、2001）。甲状腺切除だけでは完全なアブレーションは達成できない場合があります。甲状腺摘出術単独と比較して、RAIが続く甲状腺摘出術はより良い転帰と関連しており、この組み合わせは完全アブレーションを達成するために定期的に行われます（Menconi et al。、2007）。
日常的で緊急ではない場合の目標は、手術前に患者の甲状腺機能を最適化することです。甲状腺への血流を減少させるために、術前の無機ヨウ素（ヨウ化カリウムの飽和溶液、またはSSKI）が10日間投与されます。患者が抗甲状腺薬に耐えられない場合、または緊急手術が必要な場合、ベタメタゾン、Bアドレナリン拮抗薬、SSKIを手術前の5日間投与することができます（Baeza et al。、1991; Henley et al。、2006）。に行く：
6.甲状腺眼疾患の管理
6.1。禁煙
疾患進行の最も強力な修正可能なリスク因子は、喫煙です（喫煙者と非喫煙者のオッズ比、7.7（Wiersinga and Bartalena、2002））。ソーントン等による系統的レビュー。15件の研究のうち、喫煙と疾患の重症度との間に用量依存的な関係があることがわかり、喫煙者の治療成績は低いと結論付けられた（Thornton et al。、2007）。放射性ヨウ素または抗甲状腺剤のいずれかで治療された新たに診断されたTEDの患者の試験では、喫煙者は治療法に関係なくTEDの発症または進行の全体的なリスクが最も高かった（Traisk et al。、2009）。放射性ヨウ素療法を受けた喫煙者は、好ましくないTEDアウトカムの発生率が最も高く、このリスクは1日あたりの喫煙本数に比例します（Stan and Bahn、2010）。
喫煙とTEDの間のリンクの根底にあるメカニズムは不明です。生体外の研究は、酸素反応性種が軌道線維芽細胞の増殖につながる可能性があることを示唆しています（Bartalena et al。、2003）。眼窩組織の脂肪生成を促進するインターロイキンと相乗作用するタバコの煙抽出物（Cawood et al。、2007）。禁煙は、病気の進行を止め、好ましい治療結果を促進するための医学的管理の重要な側面です。
6.2。保存療法
TED患者の多くは、最小限の介入で管理できます。人工涙、ゲル、軟膏による潤滑は、しばしば症状の緩和をもたらします。患者は、冷湿布を使用したり、ベッドの頭を上げて寝たり、まぶたをテーピングしたりすることもできます。患者が暴露により症候性である場合、眼lid退縮による角膜症がボツリヌス毒素をうまく利用できます（Uddin and Davies、2002; Shih et al。、2004）（図3Aおよび3B）。
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図3A
ボツリヌス毒素注射による治療前の右上眼upperの退縮。
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図3B
右上眼lidへのボツリヌス毒素注射の治療の1週間後。注：右上まぶたの位置の大幅な改善。
6.3。静脈内コルチコステロイド
グルココルチコイドは、その抗炎症および免疫抑制特性のため、医学的減圧の方法として使用されます。静脈内糖質コルチコイド（IVGC）は、視力を脅かす疾患のある患者の疾患活動性を減速させるために使用される短期かつ緊急の治療法ですが、活動性の中等度から重度のTEDの患者では考慮される場合があります。一般的に使用されるレジメンは、メチルプレドニゾロンの週12回の注入（6週間で毎週500 mg、6週間で毎週250 mg）と4.5 gの累積投与で構成されています（Kahaly et al。、2005）。視力を脅かす甲状腺機能障害性神経障害の患者は、即時の高用量IVGC、通常1グラムのメチルプレドニゾロンを3日間連続して必要とし、その後の応答に基づいた用量滴定を行います。1〜2週間後に改善が見られない場合は、迅速な外科的眼窩減圧術を検討することがあります（Bartalena et al。、2008）。
IVGCに対する陽性反応のおおよその割合は70％を超え（33％から100％の範囲）、これは経口または局所コルチコステロイドに対する反応率よりも高い（Bartalena et al。、2000）。IV療法は経口療法よりも効果的であることが2つのランダム化試験で示されています（88％対63％、Marcocci et al。（2001） ; 77％対51％、Kahaly et al。（2005））。小規模なランダム化試験では、最初の選択療法としての即時減圧手術は、最初の療法としてのIVGCと比較してより良い転帰とは関係していないようです（Wakelkamp et al。、2005）。
散発性の症例では、急性および重度の臓器損傷が報告されています。マリノ等。明らかな肝疾患のない患者に急性肝障害が7例報告され、そのうち3例が死亡した（Marino et al。、2004）。患者は131 Iまたは甲状腺切除のいずれかで治療され、IVメチルプレドニゾロンアセテート（IVMP）を受けたときにレボチロキシンで正常甲状腺であった。Le Moliらによる中等度から重度のTEDを有する13人の患者の前向き観察研究。IVMPは用量依存的な肝障害を引き起こすが、累積用量が8 g未満のままであれば安全に見えることを実証した（Le Moli et al。、2007）。新たに発症した心不全の1つの症例報告は、甲状腺中毒症に関連した血行力学的不安定性に重なったIVMPパルス療法に起因した（Gursoy et al。、2006）。これらの深刻なリスクのため、患者は併存疾患の状態をスクリーニングし、治療中に綿密に監視する必要があります。
6.4。経口コルチコステロイド
経口グルココルチコイドは、全身性副作用と関連しているものの、TEDの治療に頻繁に使用されます。経口療法は通常、静脈内または局所のグルココルチコイドよりも長期間にわたって投与されるため、長期的な結果はより顕著です。経口グルココルチコイドは、プレドニゾン80〜100 mg /日（または約1 mg / kg体重）などの高用量で投与でき、その後10 mg /週のテーパーが続きます（Kahaly et al。、2005; Brauer and Scholz、2004）。研究で言及された治療の典型的な期間に言及する必要があります。
クシオノイドの特徴、糖尿病、感染症、骨粗鬆症、高血圧、多毛症、白内障のリスクの増加は、長期使用を制限します。血糖値と血圧の監視は、既存の糖尿病または高血圧の患者では特に重要です。高用量GCでの治療中は、低カリウム血症を避けるために、サイアザイドとループ利尿薬を慎重に使用する必要があります。プレドニゾンの3か月以上にわたる平均5 mgを超えるプレドニゾンの長期経口GC治療には、ビスホスホネートまたは他の抗吸収薬が必要です（Tamura et al。、2004）。治療は、フレアとコルチゾール欠乏を避けるために、停止時にゆっくりと漸減する必要があります。
患者の約60％が高用量経口GCの好ましい効果を持っています（報告範囲は40％〜100％）（Bartalena et al。、2000）。経口GCと他の治療を比較したオープン試験またはランダム化研究は、軟部組織の変化、最近の眼の筋肉の関与、およびDONの患者の約33〜63％で良好な反応を示した（Bartalena et al。、1983; Prummel et al。、 1993; Kung et al。、1996; Kahaly et al。、1996）。
6.5。局所コルチコステロイド
球後部または結膜下のグルココルチコイド注射は、経口またはIVGCよりも効果が低いが、経口またはIVGCが禁忌である場合に考慮することができる。この侵襲的処置のリスクには、眼球突出、感染、グローブの穿孔、角膜強膜または結膜の融解、塞栓形成による閉塞、圧力誘発視神経圧迫、色素脱失、メチルセルロースに対する肉芽腫反応、脂肪萎縮、およびIOPの上昇が含まれる（Nozik、1976）。
いくつかの研究では、局所コルチコステロイド沈着のさまざまな程度の成功が報告されています。マルコッチら。全身GCで治療された30人の患者と6か月かけて先細りした患者と、球後注射で治療された44人の患者（20〜30日間隔で14回のメチルプレドニゾロン両側注射）を比較した。すべての患者は、放射線治療も受けました（総線量2000ラド）。局所GCを受けた治療グループは25％の良好な結果率を示し、全身CSを受けたグループは60％の良好な結果率を示した（Marcocci et al。、1987）。著者らは、局所投与では反応率は低くなるが、全身GC投与よりも副作用は軽度であると結論付けた。Poonyathalang et al。また、過去に治療を受けていない19人の患者の27の目で、4週間にわたり週1回、球後部トリアムシノロン注射の有効性を研究しました。3ヵ月後、眼の56％で±1mmの眼球突出の減少が見られ、37％で変化がなく、7％で悪化した。結果は6ヵ月の追跡で安定していた。EOM機能は、3ヶ月で患者の41％で改善されました。8つの目は、局所緑内障の薬に反応したIOPの増加を認められました（Poonyathalang et al。、2005）。
球周囲のトリアムシノロン注射を評価する2つの研究があります。無作為化対照研究において、Ebner et al。早期TED患者41人を、週4回の眼球周囲注射を受けた治療グループ（下側眼窩象限にトリアムシノロン20 mgを注射）または注射なしの対照グループに分けました。この研究では、治療群で複視のない両眼視の領域が増加していることがわかりました。外眼筋のサイズ（最終サイズと比較した初期サイズ）は、治療群で24週間で著しく減少しました。眼または全身への有害な副作用は報告されていません（Ebner et al。、2004）。Bordaberry et al。による前向きケーススタディでは、中等度の疾患を有する11人の患者と視神経障害を有する10人の患者が球周囲のトリアムシノロン注射を受けました（20mgが4週間の合計用量で2週間間隔で下外側または上顎四半部に注射されました）。CAS評価の4.57±1.56ポイントの平均差は、初期治療と治療後の間に見られました。ONの10人の患者のうち、66％が球根周囲トリアムシノロンのみで改善しました。2人の患者は、一時的なIOPの増加を示し、これは局所薬物療法で制御されていました（Bordaberry et al。、2009）。
これらの小規模な研究のデータは、局所コルチコステロイドが補助療法と見なされるか、または他の形態のGCに耐えられない患者に使用されることを示唆しています。局所療法は、経口または静注コルチコステロイドと比較して有効性が低下していますが、併存疾患を抱える患者にとっては、全身への影響の割合が低い方が適切な選択肢になる可能性があります。
6.6。軌道照射
重度TEDを伴う活動性疾患の患者では、眼窩照射（OR）が考慮されることがあります。さらに、624人の患者のレビューにおいて、Bartalena等。は、最近の視神経障害および軟部組織の変化が、眼球突出または眼球外筋疾患よりも良好に反応することを発見した（Bartalena et al。、2002）。ORは抗炎症作用を持ち、ヘルパー/サプレッサーTリンパ球比を変化させます（Bartalena et al。、1998）。最も一般的に送達される累積線量は、1日あたり20グレイで、1日10回の線量に分割されます。低線量（10 Gy）のORは、従来の高線量（Kahaly et al。、2000）よりも効果的で耐容性が高い場合があります。グルココルチコイドを併用投与することにより、炎症性症状の悪化のリスクが減少する（Bartalena et al。、1983）。
ORからの合併症はめったに報告されませんが、懸念されています。レンズの照射によって引き起こされる白内障形成のリスクは、線量を分割することにより最小限に抑えられます。放射線網膜症はめったに報告されない合併症です。重度の高血圧症または糖尿病性網膜症の患者は、これらの少数のグループで網膜微小血管異常が検出されているため、放射線治療を受けるべきではありません（Robertson et al。、2003; Viebahn et al。、1991）。網膜症のない糖尿病患者が網膜変化を発症するリスクが高いかどうかの証拠は不明であるため、網膜症のない糖尿病は相対的禁忌とみなされるべきである（Marcocci et al。、2003; Wakelkamp et al。、2004）。二次腫瘍の発生の理論的に計算されたリスクは0.3〜1.2％ですが、グレーブス患者では放射線誘発腫瘍の症例は報告されていません（Broerse et al。、1999）。発がん性の可能性があるため、35歳未満の患者では眼窩照射を避ける必要があります（Bartalena et al。、2008）。
患者の約60％がORに対して良好な反応を示します（範囲20〜92％）（Bartalena et al。、2000）。ORと経口グルココルチコイドの併用治療は、いずれかの治療単独よりも効果的です（Bartalena et al。、2000; Stiebel-Kalish et al。、2009）。ORと経口グルココルチコイドを比較したランダム化試験では、両方が初期治療と同等に有効であることがわかった（Prummel et al。、1993）。IV糖質コルチコイドとORの組み合わせとIV糖質コルチコイドのみの組み合わせを比較したランダム化研究はありません。
偽照射を評価した3件の試験により、照射の有効性は依然として議論の余地があります（Prummel他、2004年; Mourits他、2000年; Gorman他、2001年）。すべての研究の治療群に球後放射線療法（合計10 Gyで20 Gy）を投与し、追跡期間は24週間から1年の範囲でした。複視の反応率は、偽照射群と比較して放射線療法群で良好でした。CASの改善は見られず、眼球外および眼aperture開口の結果は照射群で観察された。ORの有効性に関する相反する報告は、さらなる研究に値する。
6.7。新しい治療法
TEDの病因と免疫学的基礎の理解の進歩は、新しい潜在的な治療法の出現をもたらしました。それらには、モノクローナル抗体と、リツキシマブ、TNFα阻害剤、ソマトスタチン類似体などの免疫調節剤が含まれますが、これらは新しい研究モダリティです。新しい研究治療法の概要を説明します。
6.8。リツキシマブ
リツキシマブ（RTX）は、Bリンパ球の表面に発現するCD20抗原に対するモノクローナル抗体です。潜在的に、B細胞機能の低下により、サイトカイン合成、樹状細胞機能、およびTSH受容体およびIGF-1受容体抗体を含む抗体レベルが低下します。リツキシマブは、グレーブス病の甲状腺内B細胞を枯渇させることが示されており、したがって治療的役割を果たしている可能性があります（El Fassi et al。、2007）。一般的な副作用には、血清病、輸液反応、感染症の増加が含まれます。
以下に要約するいくつかの研究は、さまざまな程度の利益を示しています。サルビ等。軽度から中等度の疾患を有する患者を対象とした非ランダム化パイロット試験で、RTXと静脈内グルココルチコイドを比較しました（Salvi et al。、2007）。RTXで治療された9人の患者（2週間間隔で1000mg IV×2）と20人の患者がIVGCで治療された（16週間で500mg IV）。甲状腺機能は影響を受けなかったが、RTXで治療された患者では眼球外および臨床徴候が改善した。RTXで治療された患者は、静脈内糖質コルチコイドで治療された患者よりもCASが改善されていました（P <.05）。
El Fassi et al。による対照非ランダム化研究では、10人の患者がRTX療法の前にメチマゾールを投与され（1、8、15 、および22日目に375 mg / m 2 IV）、10人の患者がメチマゾールのみを投与された（El Fassi et al。、 2007年）。両方のグループはメチマゾールを中止し、再発の兆候と自己抗体レベルを追跡しました。RTX治療を受けた患者のうち4人は寛解状態にあり（追跡期間中央値705日）、RTX治療を受けなかった患者はすべて393日目までに再発しました。寛解状態のままの患者は初期TSH受容体抗体レベルが低かった。著者らは、RTX治療が低TRAbレベルの患者に持続的寛解を誘発する可能性があると結論付けた。Heemstraらによる前向き第II相研究。2つの用量のRTX（2週間間隔で1000 mg IV）を投与された再発グレーブス病患者13人が含まれていました（Heemstra et al。、2008）。末梢血中のリンパ球の割合は、治療前の5.8％から26週間の1.4％に減少し、RTX（P = 0.007）。初期のFT4が高い4人の患者は治療に反応しませんでしたが、残りのすべての患者は26週でFT4レベルが低下し、TSHが増加しました。フォローアップ時（14〜27ヶ月）、患者の9人はまだ甲状腺機能正常でした。
最近では、カンナ等。糖質コルチコイドに反応しない重度の進行性TEDを有する6人の患者の症例シリーズを報告した（Khanna et al。、2010）。CASは、RTX治療後2か月で5.5±0.8から1.3±0.5に改善しました（P <0.03）。DONの4人の患者すべてで視力が改善し、すべての患者で眼球外が安定したままでした。高い費用と潜在的な毒性のため、現在の証拠は合併症のない疾患でのRTXの使用を支持していません。
6.9。TNFα阻害剤
サイトカイン腫瘍壊死アルファ（TNFα）は、TED患者の眼窩結合組織で過剰発現していることがわかりました。エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブなどの抗TNFα剤を使用した研究は限られています。デュラニら 視力を脅かす病気の患者1人をインフリキシマブで治療しました（Durrani et al。、2005）。パリダエンス等。皮下にエンタネルセプト25 mgを週2回12週間投与された10人の軽度から中等度の活動性疾患患者を対象に前向き非対照試験を実施しました（Paridaens et al。、2005）。CASおよび眼症指数のスコアは、それぞれ60％および24％減少しました。軟部組織の変化は改善しましたが、治療終了後2〜6週間で3人の被験者で炎症の兆候が再発しました。平均眼球突出量の変化は観察されなかった。TED患者の治療において有害事象や副作用は報告されていません。ボンガーツ等。関節リウマチ患者にインフリキシマブとアダリムマブを投与した9件の研究を分析し、重篤な感染症と悪性腫瘍のリスク増加を発見しました（Bongartz et al。、2006）。TNFα阻害剤は潜在的に有用なツールとなる可能性がありますが、その安全性と有効性を評価するにはさらなる研究が必要です。
6.10。ソマトスタチン類似体
5つのソマトスタチン受容体サブタイプがあり、サブタイプ4を除くすべてが、TED患者の眼窩リンパ球および線維芽細胞で発現しています（Pasquali et al。、2000）。これらの受容体は、脂肪細胞の増殖に寄与すると考えられています。初期の非対照研究では陽性の結果が示されたが、長時間作用型オクトレオチドまたはランレオチドを用いた4件の無作為化プラセボ対照臨床試験により、TEDの治療における限界効果が実証された（Dickinson et al。、2004; Wemeau et al。、2005; Chang and Liao、 2006; Stan et al。、2006）。パシレオチド（SOM230）は、より広い範囲のソマトスタチン受容体を標的とする開発中の新しいソマトスタチンアナログです。細胞培養は、SOM230がオクトレオチドよりも有意に眼窩前脂肪細胞の増殖を抑制し、有望な新しい治療法になる可能性があることを示しています（Cozma et al。、2007）。
6.11。その他の免疫調節薬
一貫した成功なしに新しい免疫調節剤を使用したという報告がいくつかありました。2つの小さな研究により、経口GCとシクロスポリンの組み合わせは、いずれかの治療単独よりも優れていることが示されています（Kahaly et al。、1986; Prummel et al。、1989）。アザチオプリン（ペロスら、1990）、シアメキソン（カハリーら、1990）、およびIV免疫グロブリン（ヒト血漿ドナーから分離されたIgG抗体の注入）（カハリーら、1996;アントネリら、1992）限界値または実証されていない値。アバタセプト（T細胞活性化の共刺激ブロッカー）やアナキンラ（インターロイキン1受容体拮抗薬）などの関節リウマチで承認されている他の薬剤は、TED患者でまだテストされていません（Griepentrog and Garrity、2009）。に行く：
7.結論
甲状腺眼疾患は、成人の眼窩疾患の一般的な原因です。病因は研究の活発な分野であり、この病気の多くの免疫学的側面が解明されています。血清マーカーの研究は、TED患者の分類を改善する能力を介して、診断、予後、および治療への反応を支援する可能性があります。外眼筋の特徴的な肥大と脂肪細胞の増殖により、TEDのまぶたの収縮、眼球突出、斜視などの臨床所見が生じます。すべての患者は、全身性甲状腺疾患の管理が必要です。TEDのほとんどのケースは保守的に管理できます。軽度のTEDの患者には、潤滑剤による対症療法で十分です。中等度から重度のTED患者は、ステロイド、放射線、免疫調節などの治療のエスカレーションが必要になる場合があります。静脈内グルココルチコイドは最高の奏効率と副作用の発生率が最も低いため、中等度から重度および視力を脅かすTEDの管理に重要な役割を果たします。医学的管理が失敗した場合、外科的管理が必要です。免疫学的病因の新たな理解により、今後10年間でTEDの管理が進化する可能性があります。
著者情報
鹿嶋 友敬
Tomoyuki Kashima/ MD, PhD
患者さんへのご挨拶
これまで10年以上にわたり日米通算1万件以上の手術を行って参りました。 今までに私が培ってきた最先端医療の知識や経験を日本でお困りの患者さんの為に提供していきたいと思っています。
経 歴
| 2002年 | 群馬大医学部卒 群馬大学 眼科学教室 |
|---|---|
| 2004年 | 伊勢崎市民病院 |
| 2005年 | 群馬大眼科 |
| 2007年-09年 | 聖隷浜松病院 眼形成眼窩外科へ国内留学 |
| 2009年 | 群馬大にて眼形成外来を開設 |
| 2012年 | 学位取得 群馬大学眼科 助教 |
| 2010年-18年 | アジア太平洋眼形成学会理事 |
| 2015年-16年 | カリフォルニア大学 ロサンゼルス校へ留学 |
| 2017年 | 新前橋かしま眼科形成外科 クリニック 開院 |
| 2018年 | オキュロフェイシャルクリニック 東京 開院 |
| 2019年 | The NewYork Times特別企画「Next Era Leaders 2019」選出 |
| 2020年 | アメリカ眼形成学会（ASOPRS）会員 |
海外・国内活動
| 2009年 | Singapore National Eye Center |
|---|---|
| 2010年 | アジア太平洋眼形成外科学会 北京 Invited Speaker |
| 2011年 | ヨーロッパ眼形成学会 コモ（イタリア） |
| 2012年 |
世界眼科会議 アブダビ Invited Speaker Asia ARVO シンガポール Invited Speaker APAO 釜山 Invited Speaker アメリカ眼科学会 シカゴ Invited Speaker |
| 2013年 | APAO ハイデラバード Invited Speaker アメリカ小児眼科学会 シンガポール Invited Speaker ヨーロッパ眼形成学会 バルセロナ |
| 2014年 | 世界眼科会議 東京 Invited Speaker アジア太平洋眼形成外科学会 デリー アメリカ眼形成学会 シカゴ |
| 2015年 | APAO 広州 Invited Speaker |
| 2016年 | KSAS(Korea Society of Aesthetic Surgery) meeting in Seoul ITEDS(International Thyroid Eye Disease) meeting in London APSOPRS & JSOPRS joint meeting session chair iseminer 甲状腺眼症の手術治療など講演多数。 |
| 2017年 | アメリカ眼科アカデミーinstructor、 韓国眼形成学会invited speaker、 中国眼形成学会invited speaker |
| 2018年 | アジア太平洋国際学会APAO invited speaker |
| 2019年 | アジア太平洋国際学会APAO invited speaker、 ITEDS invited speaker、 OPAIC invited speaker |
| 2021年 | アジア太平洋眼形成学会 invited speaker |
| 2022年 | アジア太平洋国際学会APAO、 ヨーロッパ眼形成学会、 米国眼形成学会 |
| 2023年 | アジア太平洋国際学会APAO、 ヨーロッパ眼形成学会、 米国眼形成学会、タイ眼形成学会、 UCLA解剖実習コース、 ポルトガル解剖実習コース |
監修・著書
監修
外眼部の周術期のケアに
メオアイス
名古屋眼鏡 まぶたやその周囲の手術のあとの”腫れ”や”痛み”を防止する目的で作られた医療用商品です。
著書
責任編集者
超アトラス 眼瞼手術
全日本病院出版 眼科と形成外科のコラボレーションを目指す、意欲的なアトラスが登場! オールカラーの連続写真、詳細なシェーマでわかりやすく解説されています。
著書
責任編集者
ここからスタート！ 眼形成手術の基本手技
全日本病院出版 眼形成外科を目指すドクターへの入門書。手術の道具や手技を詳細に解説しています。
